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URG小鼠(shu)(shu)诱(you)导肝(gan)(gan)(gan)(gan)损伤之(zhi)后可(ke)以移(yi)植(zhi)(zhi)人(ren)源(yuan)肝(gan)(gan)(gan)(gan)细(xi)(xi)胞，建立(li)的(de)模型称为人(ren)源(yuan)化肝(gan)(gan)(gan)(gan)脏小鼠(shu)(shu)Hu-URG。URG小鼠(shu)(shu)的(de)优(you)点是，不(bu)(bu)诱(you)导时(shi)uPA并不(bu)(bu)表达，小鼠(shu)(shu)健(jian)康生(sheng)长；当用Dox诱(you)导时(shi)，Tet-On系统驱(qu)动的(de)uPA即在(zai)肝(gan)(gan)(gan)(gan)内表达，小鼠(shu)(shu)出现肝(gan)(gan)(gan)(gan)损伤，此(ci)时(shi)可(ke)接受外源(yuan)肝(gan)(gan)(gan)(gan)细(xi)(xi)胞的(de)植(zhi)(zhi)入。人(ren)源(yuan)肝(gan)(gan)(gan)(gan)细(xi)(xi)胞移(yi)植(zhi)(zhi)可(ke)以在(zai)URG小鼠(shu)(shu)实现高(gao)达80%的(de)整肝(gan)(gan)(gan)(gan)重(zhong)建，且移(yi)植(zhi)(zhi)窗(chuang)口期不(bu)(bu)受限制。
模(mo)型特征
（1）URG移植人肝(gan)细胞可以实(shi)现高(gao)达(da)80%的替换(huan)率，分(fen)泌(mi)到(dao)外周(zhou)血中的人白蛋白逐步升高(gao)，可达(da)数毫(hao)(hao)克/毫(hao)(hao)升的水平(ping)。
图1 URG小鼠(shu)的人肝细胞重建。(A,B) HE染色显示人鼠(shu)嵌(qian)合(he)肝(gan)脏的形成，染色浅的部(bu)分为(wei)人肝(gan)细胞簇；（C）人肝(gan)细胞移植后，随着时间延长，小鼠(shu)外周血中人白(bai)蛋白(bai)水平逐渐升高。
（2）URG嵌(qian)合(he)肝脏中(zhong)人(ren)(ren)肝细胞保(bao)持了正(zheng)常功能。RT-PCR 和免疫组(zu)化(Albumin, CK18, CYP3A4)确(que)认人(ren)(ren)源化肝脏小鼠嵌(qian)合(he)肝中(zhong)人(ren)(ren)特(te)异标记分子的表达。
图2 人源(yuan)化肝脏的RT-PCR 和免疫组化分析。
（A）嵌合肝脏(zang)RT-PCR分析，表(biao)明人肝特异的代谢酶基因表(biao)达；（B）嵌合肝脏(zang)人Albumin, CK18, CYP3A4免(mian)疫组化(hua)染色(se)阳性。
（3）人源化(hua)肝脏URG小鼠可感染人类专嗜的乙(yi)肝病毒HBV。
图(tu)3 人源化肝脏URG小鼠(shu)支持人HBV病毒的感染。
（A）定量RT-PCR分析(xi)人源(yuan)化URG小鼠外(wai)周血中的HBV DNA；（B，C）嵌合(he)肝脏(zang)切片(pian)HBV表(biao)面抗原和核心抗原染色阳(yang)性。
（4）人(ren)源化肝脏URG小鼠可感染(ran)人(ren)类专嗜(shi)的丙肝病毒(du)HCV。
图(tu)4 人源化肝脏URG小鼠支持人HCV病毒的(de)感(gan)染(ran)。
嵌合肝脏切片免疫组化检测到HCV-NS3蛋白和HCV-NS4蛋白的表达。
（5）人(ren)源化肝脏URG小鼠可应用(yong)于(yu)药(yao)(yao)物(wu)代(dai)谢(xie)和(he)药(yao)(yao)物(wu)相互作(zuo)用(yong)的体内研究。
图5 人源化肝脏URG小鼠对药物的代谢不同于普(pu)通(tong)小鼠而(er)更(geng)接近人类。
（6）URG小鼠可(ke)应用于(yu)体外诱导(dao)分化产(chan)生的类肝细胞的体内功能验证研究。
图6 URG小鼠应(ying)用于(yu)诱(you)导(dao)分化的人肝细胞（hiHep）的体(ti)内功能验证(zheng)。
应用领域
-URG® 小鼠(shu)和肝(gan)(gan)脏人(ren)源(yuan)化URG® 小鼠(shu)可以(yi)用于人(ren)特有的(de)肝(gan)(gan)病、药物安(an)全性评估和人(ren)特异(yi)的(de)肝(gan)(gan)脏代(dai)谢酶相(xiang)关的(de)研究(jiu)；
-HBV,HCV感(gan)染研究；
-药物(wu)(wu)代谢与药物(wu)(wu)相(xiang)互(hu)作用(yong)研究；
-干细胞研究；
-基因治疗(liao)研究。
参考文献
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B.,Jiang T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Xie B., Sun D., Du Y., et al. Cell Res. 2019 Sep;29(9):696-710.
（4）Feng J., Yang G., Liu Y., et al. Theranostics. 2019 Jul 9;9(18):5227-5245.
