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URG小鼠诱导(dao)肝(gan)(gan)损伤(shang)之后可(ke)以移(yi)(yi)植人源肝(gan)(gan)细胞(bao)，建(jian)立的模型称(cheng)为人源化(hua)肝(gan)(gan)脏小鼠Hu-URG。URG小鼠的优点是，不诱导(dao)时(shi)uPA并不表达(da)，小鼠健康生长(zhang)；当用Dox诱导(dao)时(shi)，Tet-On系统驱动的uPA即(ji)在(zai)肝(gan)(gan)内表达(da)，小鼠出(chu)现肝(gan)(gan)损伤(shang)，此时(shi)可(ke)接受外源肝(gan)(gan)细胞(bao)的植入。人源肝(gan)(gan)细胞(bao)移(yi)(yi)植可(ke)以在(zai)URG小鼠实(shi)现高达(da)80%的整肝(gan)(gan)重建(jian)，且移(yi)(yi)植窗口(kou)期不受限制。
模型特征
（1）URG移(yi)植人肝(gan)细胞可以实现高达80%的(de)替换(huan)率，分泌到外周血中(zhong)的(de)人白(bai)蛋(dan)白(bai)逐步升(sheng)高，可达数毫克(ke)/毫升(sheng)的(de)水平。
图1 URG小(xiao)鼠的人肝细(xi)胞重建。(A,B) HE染(ran)色显示人鼠(shu)嵌合肝(gan)脏的形成，染(ran)色浅的部分为人肝(gan)细胞簇；（C）人肝(gan)细胞移(yi)植后，随着时间(jian)延(yan)长，小(xiao)鼠(shu)外周血中人白蛋(dan)白水平逐渐升高。
（2）URG嵌合肝脏中(zhong)人(ren)肝细(xi)胞保持(chi)了正常功能。RT-PCR 和免疫组(zu)化(Albumin, CK18, CYP3A4)确认人(ren)源化肝脏小(xiao)鼠嵌合肝中(zhong)人(ren)特(te)异标记分子的表达(da)。
图2 人源化肝脏的RT-PCR 和免疫(yi)组化分析。
（A）嵌合肝(gan)(gan)(gan)脏(zang)RT-PCR分析，表(biao)明(ming)人肝(gan)(gan)(gan)特异的代谢酶(mei)基因表(biao)达；（B）嵌合肝(gan)(gan)(gan)脏(zang)人Albumin, CK18, CYP3A4免疫组(zu)化染(ran)色阳性。
（3）人源(yuan)化肝脏URG小鼠可感染人类专嗜的乙肝病毒HBV。
图3 人(ren)源化肝脏URG小鼠支持人(ren)HBV病毒的感染。
（A）定量RT-PCR分析人源化URG小鼠(shu)外(wai)周血中(zhong)的HBV DNA；（B，C）嵌合肝(gan)脏切(qie)片HBV表面抗(kang)原和核心抗(kang)原染(ran)色阳性。
（4）人(ren)源化肝(gan)(gan)脏URG小鼠可感染人(ren)类专(zhuan)嗜(shi)的丙(bing)肝(gan)(gan)病毒HCV。
图4 人(ren)源(yuan)化(hua)肝(gan)脏URG小鼠支(zhi)持(chi)人(ren)HCV病毒(du)的(de)感(gan)染(ran)。
嵌合(he)肝(gan)脏切片(pian)免疫组化检测到HCV-NS3蛋(dan)白和HCV-NS4蛋(dan)白的表达。
（5）人源(yuan)化肝脏URG小(xiao)鼠可应用(yong)(yong)于(yu)药(yao)(yao)物(wu)代谢和药(yao)(yao)物(wu)相互作用(yong)(yong)的体(ti)内研究。
图5 人(ren)源化肝脏URG小(xiao)鼠对(dui)药物的(de)代谢(xie)不同于普通小(xiao)鼠而更接近人(ren)类(lei)。
（6）URG小(xiao)鼠可(ke)应用于体(ti)外诱(you)导(dao)分化产生的类肝(gan)细胞的体(ti)内功能验证研究。
图6 URG小鼠应用于诱导分化的人(ren)肝(gan)细胞(bao)（hiHep）的体(ti)内功能验证。
应用领域
-URG® 小鼠(shu)和肝脏(zang)人(ren)源化URG® 小鼠(shu)可以用于人(ren)特(te)(te)有(you)的肝病、药物安全性评估和人(ren)特(te)(te)异的肝脏(zang)代(dai)谢酶相(xiang)关的研究；
-HBV,HCV感染研究；
-药(yao)(yao)物代谢与药(yao)(yao)物相(xiang)互作用研(yan)究；
-干细胞研究；
-基(ji)因治疗研究。
参考文献
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B.,Jiang T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Xie B., Sun D., Du Y., et al. Cell Res. 2019 Sep;29(9):696-710.
（4）Feng J., Yang G., Liu Y., et al. Theranostics. 2019 Jul 9;9(18):5227-5245.
