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URG小(xiao)鼠(shu)诱导肝损伤之(zhi)后可以(yi)移(yi)植人源(yuan)肝细(xi)胞(bao)，建(jian)立(li)的(de)模型(xing)称为人源(yuan)化肝脏小(xiao)鼠(shu)Hu-URG。URG小(xiao)鼠(shu)的(de)优点是，不诱导时(shi)uPA并不表达(da)，小(xiao)鼠(shu)健康生(sheng)长(zhang)；当用Dox诱导时(shi)，Tet-On系统驱动的(de)uPA即(ji)在肝内(nei)表达(da)，小(xiao)鼠(shu)出现肝损伤，此时(shi)可接受(shou)外源(yuan)肝细(xi)胞(bao)的(de)植入(ru)。人源(yuan)肝细(xi)胞(bao)移(yi)植可以(yi)在URG小(xiao)鼠(shu)实现高达(da)80%的(de)整肝重建(jian)，且移(yi)植窗口期不受(shou)限(xian)制。
模型特(te)征
(1)URG移植(zhi)人(ren)肝细胞可以实(shi)现高(gao)达80%的(de)替换(huan)率，分泌到外周血(xue)中的(de)人(ren)白蛋白逐步升高(gao)，可达数毫克(ke)/毫升的(de)水平。
图(tu)1 URG小(xiao)鼠(shu)(shu)的人(ren)肝细(xi)胞重(zhong)建。(A,B) HE染色显示人(ren)鼠(shu)(shu)嵌合(he)肝脏的形成，染色浅的部分为(wei)人(ren)肝细(xi)胞簇；（C）人(ren)肝细(xi)胞移(yi)植后(hou)，随(sui)着时间延长，小(xiao)鼠(shu)(shu)外周血中(zhong)人(ren)白蛋白水平逐(zhu)渐升高。
(2)URG嵌合(he)肝(gan)(gan)脏中(zhong)人(ren)肝(gan)(gan)细胞(bao)保持了正常(chang)功能(neng)。RT-PCR 和免(mian)疫(yi)组化(hua)(Albumin, CK18, CYP3A4)确认人(ren)源化(hua)肝(gan)(gan)脏小鼠(shu)嵌合(he)肝(gan)(gan)中(zhong)人(ren)特异标记分子(zi)的表达(da)。
图2 人(ren)源化肝(gan)脏的RT-PCR 和免疫组化分析(xi)。(A)嵌合(he)肝(gan)脏RT-PCR分析(xi)，表(biao)明人(ren)肝(gan)特异的代谢酶基因表(biao)达；(B)嵌合(he)肝(gan)脏人(ren)Albumin, CK18, CYP3A4免疫组化染色阳性(xing)。
(3)人源(yuan)化肝(gan)脏URG小鼠可感染人类专嗜的乙肝(gan)病毒HBV。
图3 人源化肝脏URG小(xiao)鼠支持人HBV病毒的感染。（A）定量RT-PCR分(fen)析人源化URG小鼠外周血中(zhong)的HBV DNA；（B，C）嵌合肝脏切(qie)片HBV表面抗原和核心抗原染色阳性。
(4)人源化肝脏URG小鼠(shu)可感(gan)染人类专(zhuan)嗜(shi)的(de)丙肝病毒HCV。
图4 人(ren)源化肝脏URG小鼠支(zhi)持人(ren)HCV病毒的感染。嵌合肝脏切(qie)片免(mian)疫组化(hua)检(jian)测到HCV-NS3蛋白和(he)HCV-NS4蛋白的表达。
(5)人源化(hua)肝(gan)脏URG小鼠可应用于药物代谢和(he)药物相互作用的体内研究。
图5 人(ren)源(yuan)化肝(gan)脏URG小鼠对(dui)药物(wu)的(de)代(dai)谢不同于普通小鼠而更接近人(ren)类。
(6)URG小鼠(shu)可应用(yong)于体(ti)外诱(you)导分化产生的类肝细胞的体(ti)内功(gong)能(neng)验证研究(jiu)。
图(tu)6 URG小鼠应用于诱(you)导分(fen)化的人肝细胞（hiHep）的体内功能(neng)验(yan)证。
应用领域
-URG® 小(xiao)鼠(shu)(shu)和(he)肝脏人源化URG® 小(xiao)鼠(shu)(shu)可以用于(yu)人特(te)有(you)的肝病、药物安全性(xing)评估和(he)人特(te)异(yi)的肝脏代谢酶相关的研究(jiu)；
-HBV,HCV感染(ran)研究；
-药物(wu)代(dai)谢(xie)与(yu)药物(wu)相互作用研(yan)究；
-干细胞研究；
-基因(yin)治疗研究。
参考文献
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B.,Jiang T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Xie B., Sun D., Du Y., et al. Cell Res. 2019 Sep;29(9):696-710.
（4）Feng J., Yang G., Liu Y., et al. Theranostics. 2019 Jul 9;9(18):5227-5245.
